SOUHRN: Bloomův syndrom je vzácné onemocnění charakterizované prenatální i postnatální růstovou retardací, mikrocefalií, výrazně zvýšenou predispozicí k malignitám a kožními projevy. Postižení mají zvýšenou fotosenzitivitu se zarudnutím kůže po expozici slunečnímu záření, kožní skvrny café-au-lait i hypopigmentované oblasti. Bloomův syndrom je autozomálně recesivní dědičné onemocnění podmíněné mutacemi v obou alelách genu BLM. Naše kazuistika popisuje případ dítěte s molekulárně geneticky prokázanou homozygotní mutací v genu BLM: NM_000057.4: c.2643G>A, p.Trp881Ter.

KLÍČOVÁ SLOVA: Bloomův syndrom – nádorová predispozice – RecQ BLM helikáza – homozygotní mutace – founder effect

ÚVOD
Onemocnění poprvé zmínil newyorský dermatolog David Bloom, který v roce 1954 popsal tři případy dětských pacientů malého vzrůstu s teleangiektatickým erytémem. (1) Genetická podstata choroby byla detailněji popsána až s časovým odstupem a je i nadále předmětem studia. Podrobně a dlouhodobě se výzkumem Bloomova syndromu zabýval další newyorský lékař James German, který v roce 1960 založil registr pacientů a roku 1965 publikoval své poznatky. U pacientů zaznamenal výrazně zvýšenou frekvenci nádorových onemocnění, a to ve velmi nízkém, často i dětském věku. Riziko maligního onemocnění bylo zvýšené 150–300x v porovnání s běžnou populací s průměrným věkem výskytu pod třicet let. Mnozí z pacientů prodělali více než jedno onkologické onemocnění. Ve svém výzkumu použil cytogenetické metody, které byly v té době dostupné. Analyzoval chromozomy periferních lymfocytů pacientů a zjistil zvýšenou frekvenci izochromatidových zlomů, acentrických fragmentů a chromatidových výměn mezi homologními chromozomy. Ale unikátním nálezem bylo zjištění téměř 13x vyššího výskytu takzvaných výměn sesterských chromatid po kultivaci lymfocytů v mediu s bromdeoxyuridinem. Tyto nálezy dal do souvislosti se zvýšenou frekvencí somatického crossing overu a rizikem onkologických chorob v nízkém věku. Zvýšený počet výměn sesterských chromatid nebyl prokázán u heterozygotních přenašečů patogenních sekvenčních variant v BLM genu ani u pacientů a asymptomatických přenašečů dalších syndromů chromozomové nestability, jako jsou ataxia teleangiektasia nebo Fanconiho anemie. Proto byla metoda detekce sesterských chromatid používána k diagnostice Bloomova syndromu. V dnešní době ji nahrazují modernější molekulárně genetické metody. (2)

Nyní Bloomův syndrom řadíme mezi syndromy spojené se zvýšenou lomivostí chromozomů, vzácná, geneticky podmíněná onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti. Patří k nim také Fanconiho anemie, ataxia-teleangiectasia, Nijmegen breakage syndrom a Wernerův syndrom. Podstatou Bloomova syndromu je přítomnost bialelické zárodečné varianty genu BLM (RECQL3; OMIM 604610). Jinak řečeno, dítě s Bloomovým syndromem má ve všech buňkách těla na obou patnáctých chromozomech v genu BLM patogenní varianty, které zdědilo po svých rodičích. Rodiče jsou zpravidla zdravými nositeli těchto změn, aniž by jim byla tato skutečnost zřejmá. Gen BLM kóduje protein z rodiny RecQ helikáz. Funkcí těchto enzymů je uvolňování obou vláken molekuly DNA mimo jiné i při opravách poškození a podílejí se na udržení struktury a integrity DNA v procesech replikace a reparace. Poškození jejich funkce vede k hyperrekombinaci sesterských chromatid homologních chromozomů, tedy k nežádoucím procesům na úrovni genetické informace, které vedou k jejímu narušení a již zmíněné chromozomové nestabilitě.

Mezi další onemocnění způsobená mutacemi v genech, které kódují RecQ helikázy, patří Rothmund-Thomsonův syndrom, RAPADILINO a Ballor Geroldův syndrom. Pomocí vazebné analýzy u nemocných a zdravých jedinců bylo zmapováno místo, kde je gen BLM lokalizovaný do oblasti 15q26.1. Tuto studii provedl Ellis se svým výzkumným týmem a zveřejnil v roce 1994. Studie byla realizována za spolupráce s pacienty a jejich rodinami i zdravými dobrovolníky z populace Aškenázských židů a neaškenázské populace. Byla identifikována změna v rámci BLM genu, která se nacházela převážně ve východoevropské židovské populaci a umožnila tak cílený screening přenašečů. Na základě dalších populačních studií byly identifikovány opakující se mutace v populaci portugalsko-brazilského původu, Japonců, anglosasů
a Italů. Byla popsána i převažující slovanská východoevropská mutace (c.1642C>T). Přesto zůstává počet popsaných případů s tímto syndromem v medicínské literatuře nízký a v Registru Bloomova syndromu je jen asi 300 pacientů. (3,4)

Klinické příznaky
Pro pacienty s Bloomovým syndromem je typická prenatální i postnatální růstová retardace. Porodní hmotnost donošených dětí nedosahuje dvou kilogramů a porodní délka je do 44 cm. Růst je zpomalený během celého dospívání a finální průměrná výška je necelých 149 cm u mužů a u žen 142 cm. Také hmotnost je výrazně podprůměrná, přesto mohou někteří pacienti v dospělosti trpět centrální obezitou. Typickým znakem je mikrocefalie s drobným úzkým obličejem, retrognácií nebo mikrognácií. Nos a uši se zdají být v obličeji výrazné v důsledku malého obvodu hlavy, většinou pod 3. percentilem, a malého množství podkožního tuku. Přes výraznou mikrocefalii je intelekt většiny pacientů normální. Pro kojence a děti
v předškolním věku je typické nechutenství a častým problémem je nedostatečný příjem potravy způsobený i různými gastrointestinálními potížemi jako jsou gastroezofageální reflux, zvracení a průjmy. S věkem se tyto obtíže postupně zmírní. Další zdravotní komplikací jsou recidivující záněty dýchacího i trávicího traktu většinou bakteriálního původu jako následek imunodeficitu. Pacienti sice mají normální počet T a B lymfocytů, ale mají sníženou hladinu sérových imunoglobulinů třídy IgM, IgA a někdy i IgG. Hladiny růstového hormonu jsou u dětí a dospívajících normální, přesto byla u některých jedinců, ve snaze podpořit jejich tělesný růst, uplatněna terapie růstovým hormonem. Léčba je v současné době považovaná za riskantní i kontraindikovanou z důvodu výskytu hematologických malignit u některých takto léčených dětí. U Bloomova syndromu je známé, že pacienti mají v dětském věku zvýšené riziko Wilmsova tumoru ledvin, lymfomů i leukémií. Proto nelze odlišit, jestli byla v uvedených případech terapie skutečným vyvolávajícím faktorem. V dospělosti u pacientů převažují solidní tumory trávicího traktu, především jazyka,
jícnu, tlustého střeva a dále ledvin, laryngu, plic, u žen prsu a děložního čípku a samozřejmě je zvýšené riziko malignit kůže. V podstatě se jedná o vyšší riziko nádorů všech typů, s počátkem v nízkém věku, u většiny pacientů do třiceti let. Dalšími klinickými projevy jsou zvýšená inzulinová rezistence a chronická obstrukční
choroba bronchopulmonální, bronchiekázie, bronchiolitis obliterans a emfyzém. Tyto plicní komplikace, které se rozvíjejí i následkem opakovaných zánětů dýchacích cest, jsou vedle onkologických chorob nejčastější příčinou úmrtí.

Děti mají kůži po narození normální a kožní příznaky se objevují postupně během prvního a druhého roku věku. U většiny začínají po expozici slunečnímu záření nejdříve zarudnutím kůže obličeje v oblasti nosu a tváří, později i rukou a předloktí. Zarudnutí provázejí teleangiektázie, mohou se objevit i fisury, puchýře, záněty rtů. U některých pacientů se vyskytuje alopecia areata, ztráta obočí i řas. Dalším častým
kožním projevem jsou četné skvrny café-au-lait, ale v kombinaci s depigmentovanými plochami kůže. Kožní nádory se objevují převážně v oblastech vystavených UV záření, ale nemusí to být pravidlem. Nejčastějšími kožními nádory jsou bazocelulární karcinom a skvamocelulární karcinom, melanomy uváděny nejsou. (5)

Diferenciální diagnostika
Pacienti s Bloomovým syndromem mají četné kožní projevy, jejichž kombinace je typická právě pro toto onemocnění, ale částečně se překrývají s jinými genetickými chorobami s obdobnými kožními příznaky. Teleangiektázie a fotosenzitivita s erytémem po oslunění v oblasti obličeje by se mohly vyskytnout například u araxia teleangiektasia. Dalšími jsou ploché pigmentové skvrny kůže cafe-au-lait v podstatě
stejné jako u neurofibromatózy I. typu, ale kombinované i s depigmentovanými místy. Skvrny café-au-lait spolu s postnatální růstovou retardací můžeme najít u pacientů se syndromem Silver-Russell nebo LEOPARD, naopak kožní depigmentace můžeme vidět u tuberózní sklerózy, která spolu s neurofibromatózou patří mezi neurokutánní syndromy, ale jejich dědičnost je autozomálně dominantní. Podobně u Rothmund-Thomsonova syndromu můžeme vidět rozvoj poikilodermie v ranném věku, malý
vzrůst, gastrointestinální obtíže stejně jako zvýšené riziko malignit obecně, konkrétně na kůži bazaliomy a skvamocelulární karcinomy; Cocaynův syndrom je charakteristický mikrocefalií, malým vzrůstem a fotosenzitivitou. (6)

KAZUISTIKA
Naše pacientka byla ke genetickému vyšetření doporučena dětským neurologem z Oddělení dětské neurologie Fakultní Thomayerovy nemocnice ve věku tří let a deseti měsíců s podezřením na neurofibromatózu I. typu. K tomuto doporučení vedla skutečnost, že na kůži celého těla měla skvrny café au lait, ale i depigmentace. Na dolní končetině byl přítomen podkožní útvar, který byl považován za neurofibrom. Byla provedena vyšetření jako EEG, BAEP, VEP a magnetická rezonance CNS s negativním nálezem. Kombinace kožního nálezu a suspekce na neurofibrom v oblasti dolní končetiny vedla k silnému klinickému podezření na neurofibromatózu I. typu. Dívka se narodila ve 39. gestačním týdnu z první nekomplikované gravidity zdravých rodičů (matka věk 23 a otec 28 let, oba ukrajinského původu) jako
hypotrofický novorozenec s porodní hmotností 1 600 g a délkou 45 cm. Matka prodělala virový infekt v I. a III. trimestru gravidity, jiné komplikace známé nebyly. Rodinná anamnéza obou rodičů nevykazovala výskyt vrozených vývojových vad, onkologických nebo jiných závažných chorob. Pouze u bratra matky byl v dětství
zjištěn mírný hydrocefalus, který se upravil bez nutnosti další léčby. Původně dobrá poporodní adaptace naší pacientky byla komplikována hypoxicko-ischemickou encefalopatií s intraventrikulárním krvácením a následným mírným hydrocefalem bez nutnosti další intervence, defekt komorového septa, diagnostikovaný po porodu, se spontánně uzavřel. Dítě trpí opakovanými infekcemi dýchacího a gastrointestinálního
traktu při IgA imunodeficitu. U dívky přetrvává porucha růstu, která byla zřejmá již prenatálně, má mikrocefalii a faciální dysmorfii s nápadně drobným, mírně asymetrickým úzkým obličejem. Největším problémem je nedostatečný příjem potravy kvůli gastrointestinálním obtížím včetně laktózové intolerance. Této skutečnosti byla přičítána i její růstová retardace.

Diagnostický postup
Kvůli přítomnosti vrozené vývojové vady srdce, faciální stigmatizaci a celkovému neprospívání bylo u dívky nejdříve provedeno vyšetření array CGH, což je forma celogenomového vyšetření na úrovni rozlišení 75 kb pro delece a 100 kb pro duplikace, která slouží k vyloučení mikrodelečních a mikroduplikačních syndromů,
jejichž projevy mohou být velmi různorodé. Byl zjištěn normální ženský profil bez detekovaných odchylek na úrovni rozlišení použité metody. Dalším krokem bylo vyšetření panelu genů spojených s dědičnými onkologickými chorobami Kit TrueSight Hereditary Cancer Enrichment Oligos Only, který obsahuje 106 genů asociovaných s dědičnými onkologickými chorobami včetně genů NF1 a NF2 za použití metody masivního paralelního sekvenování (MPS). Pro neurofibromatózu I. typu sice svědčila přítomnost café au lait skvrn, ale dítě nemělo navzdory své komplikované poporodní adaptaci žádné neurologické obtíže i vývojové milníky odpovídaly věku. Ostatní klinické projevy jako prenatální porucha růstu a faciální stigmatizace
diagnóze neurofibromatózy také neodpovídaly. Masivně paralelní sekvenování nepotvrdilo klinicky významné změny v genech NF1 a NF2 a s vysokou pravděpodobností zpochybnilo tuto diagnózu, ale v rámci bioinformatické analýzy dalších genů byla prokázána přítomnost homozygotní mutace v genu BLM. Bloomův syndrom je podmíněn homozygotní nebo složenou heterozygotní mutací v BLM genu. Přítomnost homozygotní mutace vždy vede k otázce, zda se nejedná o příbuzenský sňatek. Přenašečství bylo potvrzeno u obou rodičů, kteří sice vědomě nejsou v příbuzenském vztahu, ale oba pocházejí ze stejné geografické oblasti, o které se traduje, že se zde jedná o dlouhodobě usedlou populaci s minimální migrací.
V této oblasti se mohl uplatnit tzv. founder effect, efekt zakladatele. Tento jev byl popsán u více genetických chorob převážně autozomálně recesivního nebo autozomálně dominantního typu dědičnosti. Přenašeči autozomálně recesivních onemocnění jsou většinou bezpříznakoví nebo mají podstatně mírnějšími fenotypové projevy a u autozomálně dominantně dědičných onemocnění se jednalo o ty choroby, které mají počátek příznaků v dospělém věku nebo jejich závažnost neomezuje možnost reprodukce. Zmíněný efekt zakladatele se uplatňuje v menších populacích, které jsou po dlouhé časové údobí izolované. Příčina izolace může být dána geografickými bariérami např. ostrovy, vysokohorské oblasti, údolí apod. nebo společensky, například z důvodu rasového původu, náboženství nebo společenského statusu. V některých populacích jsou příbuzenské sňatky i kulturně dané. Těmito vlivy je vysvětlována převažující přítomnost konkrétních variant v určité skupině obyvatel. Konkrétní homozygotní varianta, kterou jsme prokázali u naší
pacientky, již byla v literatuře popsána u jedné rodiny původem z Turecka. (7)

Klinický význam zjištěného nálezu
U pacientky byla v genu BLM detekována varianta NM_000057.4: c.2643G>A, p.Trp881Ter, která je podle databází hodnocena jako class 3–5, tedy od klinicky nejasného významu až po patogenní. Podle predikčních programů je již hodnocena pouze jako patogenní. Nález je ve shodě s fenotypovými příznaky u pacientky a je asociován s Bloomovým syndromem (OMIM 210900).

Dispenzarizace a léčba
Specializovaná péče o pacienty je zásadní v prevenci i cílené léčbě komplikací, které nemoc přináší. Ochrana kůže prostředky s ochranným faktorem UV-B, UV-A více než 30 omezí erytém a může snížit riziko rozvoje kožních nádorů. Děti a dospívající potřebují vyšší kalorický příjem k udržení hmotnosti; u dětí je někdy nutné i zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie. Snížená humorální imunita s rizikem
rekurentních infekcí může být pozitivně ovlivněna injekční nebo infuzní aplikací imunoglobulinů. Děti jsou kontrolovány po třech měsících a kontrola zahrnuje ultrazvukové vyšetření břišních orgánů k včasné detekci Wilmsova tumoru ledvin do věku 8 let a screening lymfomů a leukemií. Od 10 let je prováděna jednou ročně
kolonoskopie, kontroly hladin TSH, glykémie a krevních lipidů, protože u pacientů je zvýšené riziko hypothyreózy, inzulínové rezistence a poruch lipidového metabolizmu. Od 12–13 let je indikována celotělová magnetická rezonance každé 2 roky. V dospělosti je zaveden screening solidních nádorů (gastrointestinálního traktu, plic, kůže) a u žen gynekologické a mamologické vyšetření 2x ročně. Léčba malignit, jejichž výskyt je bohužel u pacientů s tímto syndromem velmi pravděpodobný, vyžaduje zvláštní a velmi opatrný přístup. Je nutné použít snížené dávky chemoterapeutik s ohledem nejen na subtilní habitus pacientů, ale především na jejich zvýšenou citlivost ke genotoxickým látkám. Hrozí riziko myelodysplázie i
sekundárních malignit vyvolaných léčbou. Radioterapie není u pacientů vůbec doporučována právě kvůli vysoce pravděpodobným nežádoucím účinkům. (8) Také přenašečky a přenašeči monoalelických patogenních variant v BLM genu jsou ve zvýšeném riziku nádorového onemocnění prsu a ovarií, kolorekta a prostaty. Naše pacientka je sledována na dětské onkologii. Rodičům dívky, u kterých bylo potvrzeno
přenašečství, byla také doporučena dispenzarizace. (9,10,11) Riziko pro jejich dalšího potomka je, stejně jako u jiných autozomálně recesivních chorob, 25% a rodina byla poučena o možnosti prenatální a preimplantační diagnostiky.

ZÁVĚR
Přestože kožní problémy možná nejsou v popředí obtíží pacientů s Bloomovým syndromem, nepochybně patří do diferenciální diagnostiky neurokutánních syndromů i tuberózní sklerózy. Rovněž nelze opomenout jiné velmi vzácné syndromy s dermatologickými projevy, jako jsou Rothmund-Thomsonův nebo Cocaynův
syndrom.

MUDr. Martina Langová, Ph.D.
1 Odd. lékařské genetiky, Fakultní Thomayerova nemocnice v Praze
2 Ústav lékařské genetiky, 3. LF UK

Zdroj: Langová, M. Bloomův syndrom v rámci diferenciální diagnostiky. Referátový výběr
z dermatovenerologie. 2022; 2: s. 6–12.