Protease-activated receptor 2 (PAR2) je G proteinem spřažený receptor aktivovaný serinovými proteázami, který hraje klíčovou roli v zánětlivých kožních onemocněních, jako je akné, rosacea, psoriáza a atopická dermatitida. Aktivace PAR2 ovlivňuje kožní bariéru, diferenciaci keratinocytů a přenos pocitu svědění a bolesti. V kůži je exprimován především v granulární vrstvě epidermis a na imunitních buňkách v dermis. Aktivovat jej mohou různé endogenní i exogenní serinové proteázy, například kallikreiny nebo alergeny z roztočů. Jeho aktivace vede ke změnám intracelulární signalizace, zpomaluje obnovu kožní bariéry a podporuje zánětlivou odpověď, což zahrnuje zvýšenou produkci cytokinů, jako jsou IL-8 a TNF-α, a migraci leukocytů do postižených oblastí.

V případě akné vulgaris se prokázalo, že bakterie Cutibacterium acnes aktivuje PAR2 v keratinocytech, což vede ke zvýšené produkci prozánětlivých mediátorů. PAR2 je také zapojen do regulace diferenciace mazových buněk a produkce mazu, kterou podporuje. Antibiotika, jako tetracykliny, mohou zmírnit zánět částečně tím, že inhibují signalizaci PAR2/IL-8. U rosacey je u pacientů zaznamenána zvýšená aktivita serinových proteáz a zvýšená produkce katelicidinu LL-37, který hraje roli ve vaskulárních změnách a zánětu. Aktivace PAR2 podporuje tyto procesy, přičemž se ukázalo, že inhibitor serinových proteáz, jako je tranexamová kyselina, může zlepšit bariérovou funkci kůže a zmírnit příznaky rosacey.

V případě psoriázy byla u pacientů prokázána zvýšená exprese PAR2, který se podílí na patogenezi tohoto onemocnění prostřednictvím zvýšené produkce TNF-α a IL-8. Aktivace PAR2 serinovou proteázou HAT podporuje migraci zánětlivých buněk do epidermis a přispívá k chronickému zánětu. Atopická dermatitida je dalším onemocněním, kde hraje PAR2 klíčovou roli, neboť jeho aktivace narušuje kožní bariéru a podporuje histaminově nezávislé svědění prostřednictvím TRPV3 kanálů. U myších modelů bylo prokázáno, že přetížená exprese PAR2 vede k vývoji AD-podobných příznaků, což naznačuje jeho potenciální terapeutický význam.

V případě systémové sklerózy bylo zjištěno, že PAR2 je exprimován ve fibroblastech pacientů s tímto onemocněním a podílí se na procesech fibrózy. Interakce mezi PAR2 a dipeptidyl-peptidázou-4 (DPP4) podporuje zánět a ukládání kolagenu, což naznačuje, že by PAR2 mohl být cílem terapeutických intervencí i u této choroby.

V oblasti cílené terapie se testují různé přístupy k modulaci PAR2, včetně peptidových inhibitorů, jako je K 14585 a PZ-235, které blokují aktivaci receptoru a snižují zánět. Dále se vyvíjejí malé molekuly, jako GB88 a ENMD-1068, které tlumí zánětlivou odpověď a oxidační stres. Významným směrem jsou také monoklonální protilátky, které cílí přímo na aktivní místo PAR2 a blokují jeho aktivaci. Další perspektivní skupinu tvoří pepduciny, jako P2pal-18S, které inhibují signální dráhy PAR2 a ukazují se jako slibné v léčbě atopické dermatitidy.

Budoucí vývoj PAR2 cílených terapií se bude muset vypořádat s několika výzvami, jako jsou potenciální vedlejší účinky, protože PAR2 je exprimován v různých tkáních, což může vést k nežádoucím reakcím. Je zapotřebí identifikovat specifické biomarkery pro výběr vhodných pacientů a vyvíjet selektivnější inhibitory s menším rizikem nežádoucích účinků. Významnou výzvou zůstává také ověřování účinnosti a bezpečnosti těchto terapií v rozsáhlých klinických studiích. První humanizovaná monoklonální protilátka proti PAR2 již pokročila do fáze I klinických zkoušek pro léčbu chronické bolesti, což představuje významný krok směrem k zavedení PAR2 modulátorů do klinické praxe.

KLÍČOVÁ SLOVA: proteázou aktivovaný receptor 2 – zánětlivé onemocnění kůže – serinové proteázy – kožní bariéra – acne vulgaris – atopická dermatitida – cílená terapie

ZDROJ: Fan Mengjie; Fan Xiaoyao; Lai Yangfan; Chen Jin; Peng Yifan; Peng Yao; Xiang Leihong; Ma Ying. Protease-Activated Receptor 2 in inflammatory skin disease: current evidence and future perspectives. Front Immun. 05 Sep 2024, Vol 15–2024.

Dostupné z:
https://shorturl.at/UBBu0
[cit. 2025-03-02]