SÚHRN: Mastocytóza je ochorenie charakterizované akumuláciou žírnych buniek kože a rôznych orgánov. Vo všeobecnosti možno mastocytózu rozdeliť na kožnú (CM) a systémovú mastocytózu (SM). Kožná forma mastocytózy sa zvyčajne diagnostikuje v ranom detstve, oproti dospelosti, kedy je častejšia systémová mastocytóza. Očkovanie je dobre známym spúšťačom degranulácie žírnych buniek u pacientov trpiacich mastocytózou. Okrem doterajších uvedených poznatkov článok prezentuje pohľad na problematiku očkovania pri mastocytóze od útleho veku až po obdobie pandémie COVID-19. Poukazuje na publikované dáta, skúsenosti a odborné názory, ktoré tvoria základ odporúčaní.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ: mastocyt – mastocytóza – mastocytárny syndróm – vakcinácia – hypersenzitívne reakcie – postvakcinačné reakcie

ÚVOD
Mastocytóza je heterogénne ochorenie charakterizované proliferáciou a akumuláciou mastocytov v koži, kostnej dreni a v iných tkanivách. Mastocyt je bunka pochádzajúca z kostnej drene a má svoju imunohistochemickú pozitivitu. Stimulácia mastocytu (termická, mechanická, IgE, imunitná) vedie ku degranulácii mastocytu a uvoľneniu enzýmov, vrátane histamínu a niektorých ďalších mediátorov, čo má za následok lokálnu alebo celkovú reakciu, v niektorých prípadoch až najzávažnejšiu anafylaktoidného typu (1). U niektorých pacientov je dokázaná C-kit mutácia protoonkogénu, ktorá je zodpovedná za proliferáciu mastocytu. Ide o genetické odchýlky, ktoré sa viažu na jednotlivé prejavy a vyžadujú molekulovú analýzu pre koreláciu genotypu a fenotypu (2).

Priebeh aj prognóza mastocytárnych ochorení je do určitej miery ovplyvnená rozsahom ochorenia orgánov a tkanív postihnutých zmnožením mastocytov a ich lokalizáciou. Väčšina benígnych foriem mastocytóz postihuje kožu, viscerálne orgány sú postihnuté zriedkavejšie. Aj keď doteraz bolo známych viac klasifikácií mastocytóz, v súčasnosti sa používa klasifikácia WHO (3) , ktorá delí mastocytózy na 3 skupiny:

1. kožnú formu mastocytózy
2. systémovú mastocytózu
3. sarkóm mastocytov

Kožná mastocytóza je obmedzená len na postihnutie kože a má tri hlavné varianty:
- urticaria pigmentosa
- difúzna kožná mastocytóza
- solitárny mastocytóm

Klinické prejavy Tab. 1 (viď galerie)

Systémová mastocytóza môže byť rozdelená do viacerých klinických podtypov:
1. indolentná systémová mastocytóza (IMS)
2. tlejúca SM (SSM)
3. pokročilá systémová mastocytóza
4. systémová mastocytóza SM asociovaná hematologickou neopláziou (SM-AHN)
5. agresívna systémová mastocytóza (ASM)
6. mastocytová leukémia (MCL)

Pre diagnostiku kožnej formy je dôležité zhodnotenie kompletnej anamnézy, fyzikálneho nálezu a pozitivity takzvaného Darierovho fenoménu, ktoré spolu s hladinou sérovej tryptázy patria k základným diagnostickým znakom pri typických kožných formách.

Diagnostické kritériá pre diferencovanie kožnej a systémovej formy zahŕňajú malé a veľké kritériá. Pri systémovej forme mastocytózy musia byť prítomné tri malé alebo jedno veľké a jedno malé kritérium.

Klasifikácia systémovej mastocytózy podľa WHO:

Veľké kritérium
Multifokálne agregáty mastocytov v kostnej dreni alebo v iných extrakutánnych
orgánoch v počte viac ako 15

Malé kritériá
1. hladina tryptázy v sére viac ako 20 mg/ml (neplatí pre deti do 15 rokov s SM-AHN)
2. viac ako 25 % mastocytov vretenovitého tvaru v kostnej dreni
3. dôkaz c-kit mutácie kodónu 816 z kostnej drene alebo orgánov
4. CD-117 c-kit receptor pozitívne bunky a CD2 alebo CD25 pozitivita

V detskom veku je najčastejšia kožná forma mastocytózy. Kožná mastocytóza u detí má priaznivú prognózu a u väčšiny pacientov možno pozorovať remisiu v období puberty. V dospelosti sú kožné lézie asociované s postihnutím kostnej drene u viac ako 80 % pacientov a obyčajne perzistujú (3,4) . Pacienti trpiaci akoukoľvek formou mastocytózy majú často príznaky vznikajúce v dôsledku neprimeraného uvoľňovania mediátorov po aktivácii mastocytov. Stupeň závažnosti systémových symptómov môže kolísať od miernych až po závažné stavy zahŕňajúce hypotenziu, rekurentnú synkopu alebo presynkopu, nával tepla, bolesť hlavy, pruritus, bolesť brucha, dyspepsiu, hnačku alebo bolesť kostí a mäkkých tkanív a kognitívne problémy (5) .

Uvoľnenie mediátorov z mastocytov môže nastať v dôsledku imunologických mechanizmov, najčastejšie IgE sprostredkované infekcie, ale aj non IgE mechanizmov spúšťaných fyzikálnymi podnetmi (napríklad zmenou teploty, tlaku, cvičením), liekmi (napríklad ópioidné analgetiká, anestetiká, kontrastné látky, nesteroidné antireumatiká) či emocionálnym stresom (3) .

Pacienti s mastocytózou majú zvýšené riziko anafylaktickej reakcie po uštipnutí hmyzom, sklon k hypersenzitívnym reakciám po liekoch vrátane celkovej anestézy. Idiopatická anafylaxia u detí je častejšia. Aj keď celkovo riziko anafylaxie u detí s mastocytózou je menšie, zvyčajne koreluje so závažnosťou kožného nálezu a hladinou sérovej tryptázy. Moderné vakcíny sú bezpečné a riziko hypersenzitívnych reakcií je zriedkavé (6) . Retrospektívna štúdia talianskych autorov poukazuje na nízke riziko anafylaktických reakcií v súvislosti s podávaním vakcín. V celkovej populácii je to 0,26 prípadov na 1 000 000 podaní a u pacientov s mastocytózou 2–3 prípady na 10 000 podaní.

Epidemiologické štúdie viacerých autorov poukazujú na sporadické nežiaduce reakcie v súvislosti s vakcináciou u pacientov s mastocytózou (7 až 8 % ). Najčastejšími sú len mierne nešpecifické prejavy, ktoré ustúpia spontánne alebo po podaní antihistaminík (6, 7) . Bankova (9) poukazuje na bulózny výsev u 5-mesačného dojčaťa s difúznou kožnou mastocytózou, ktorý sa objavil 24 hodín po aplikácii rutinnej hexavakcíny. Kožné prejavy ustúpili po liečbe antihistaminikami a prednisonom v dávke 0,5 mg/kg váhy v priebehu 5 dní. Zdôrazňuje, že premedikácia u vybraných pacientov s difúznou kožnou mastocytózou, antihistaminikami, steroidmi, antileukotriénmi môže zmierniť kožné prejavy po vakcinácii. Ďalšie podanie vakcíny nie je kontraindikované, za účelné považuje viaczložkové vakcíny podať v prípade predošlej reakcie separovane. Pacientom však rutinne pri každej forme mastocytózy premedikáciu neodporúča, rovnako ako aj ďalší autori (6,7).

U pacientov s mastocytózou degranuláciu mastocytov môžu spôsobiť aj iné faktory. K takýmto patria aj fyzikálne, chemické, emocionálne a iné nešpecifikované spúšťače. Vakcinácia spojená s teplotou zvlášť u detí s mastocytózou môže mať spoluúčasť na aktivácii mastocytózy. Rovnako aj niektoré adjuvantné komponenty vakcín, želatína, dextran, polyetylénglykol sú potenciálnym spúšťačom (7, 10). Pôsobenie vírusov a bakteriálnych produktov, ktoré viažu humánny IgE, môžu aktivovať mastocytárnu bunku.

Aj keď retrospektívne údaje o bezpečnosti podávania vakcín u detí s mastocytózou sú pozitívne, Parente a kol. zo 72 detí u 4 (6 %) s kožnou formou mastocytózy po prvom podaní hexavalentnej vakcíny pozorovali od 6 do 12 hodín po podaní urtikariálny výsev u jedného dieťaťa, bulózne prejavy u 2 detí a u jedného ľahký bronchospazmus. Po liečbe antihistaminikami v perorálnom podaní do 72 hodín uvedené ťažkosti ustúpili (8). Symptómy, ktoré vzniknú do 1 hodiny až do 72 hodín po vakcinácii, považovali za postvakcinačné. Zvyčajne sa objavujú od 6 do 12 hodín po vakcinácii. Nepozorovali sa rozdiely v podávaní atenuovaných a živých vakcín. V retrospektívnej štúdii nezistili žiadnu reakciu u vakcinovaných pacientov po živej trojvakcíne MMR- (8) .

Sarcina a kol. (11) popisujú prípad 18-mesačného dievčatka s polymorfným typom makulopapulóznej mastocytózy, u ktorej sa po podaní 2. dávky (booster dávky) inaktivovanej tetravalentnej vakcíny proti chrípke objavil extenzívny pľuzgiernatý výsev. Liečená bola jednorazovým podaním kortikosteroidu betametazón 0,1 mg/kg a perorálnym podávaním antihistaminika oxatomidu (1,0 mg/kg) po dobu 1 týždňa až do ústupu pľuzgiernatých prejavov. V ďalšom pokračovala v liečbe ketotifenom 0,005 mg/kg 2x denne a H1 stabilizátormi žírnych buniek pre zabezpečenie stability – dvojitou aktivitou.

Navrhujú neštandardizovaný farmakologický premedikačný protokol s antagonistom receptora H1 (oxatomid, 0,5 mg/kg) podávaný 12 hodín pred imunizáciou a jednorazová dávka betametazónu (0,05 mg/kg) spolu s ďalšou dávkou oxatomidu (0,5 mg/kg) podaná dve hodiny pred injekciami, aby sa pacientovi umožnilo pokračovať v plánovanom očkovaní.

Poukazujú na častejšie reakcie postvakcinačné u polymorfných foriem urticaria pigmentosa než u monomorfných makulopapulóznych foriem. Dôkladná anamnéza o doterajších alergických, anafylaktických reakciách, hladine tryptázy, pozitivity c-kit mutácie, doterajších reakciách v rámci mastocytárneho syndrómu sú dôležité v rámci predvakcinačného vyšetrenia. Monitorovanie pacienta v ambulancii, bezprostredne

po vakcinácii, je nevyhnutné od 30 minút až do 2 hodín (na špecializovanom pracovisku). Edukácia manažmentu anafylaxie u detí je nevyhnutná. Pandemické obdobie a SARS CoV2 u pacientov s mastocytózou prináša možnosť infekcie u detí aj u dospelých s rôznou expresivitou. Pacienti s mastocytózou patria k rizikovej skupine oproti bežnej populácii. Samotný respiračný infekt aktivuje mastocytárne
ochorenie, preto vakcinácia proti COVID-19 redukuje riziko možnej fatálnej infekcie. Spoločné odporučenia, ako postupovať pri mastocytárnom ochorení, sú vypracované na základe európskej ECNM aj americkej AIM skupiny expertov a poukazujú, ako postupovať, aby sme minimalizovali riziká vakcinácie proti COVID-19.(13) Najdôležitejším je zvážiť benefit a riziko.

Absolútnou kontraindikáciou pri vakcinácii proti COVID-19 je už prekonaná anafylaxia na vakcínu a alergická reakcia na polyetylén glykol (PEG), ktorú mRNA vakcína BioNtech Pfizer obsahuje. Premedikácia anti-H1 a anti-H2 antihistaminikami sa odporúča 30–60 minút pred vakcináciou. Premedikácia steroidmi sa neodporúča u pacientov s mastocytózou. V anamnéze sa zameriavame na závažné alergické reakcie (po liekoch, po kontrastných látkach, polyetylénglykole PEG, polysorbáte, trometamole). Vhodné je dovyšetrovanie aj vyhodnotenie do najbližšieho podania. Odporučená observácia po vakcinácii v nemocničnom prostredí je do 60 minút. Pacienti s mastocytárnym ochorením užívajú množstvo liekov –antihistaminiká, antikleukotriény, imunosupresíva aj omalizumab. Omalizumab znižuje riziko anafylaxie. Odporúčané podanie je týždeň pred vakcináciou. Pacienti s hematologickou, indolentnou alebo agresívnou formou systémovej mastocytózy môžu byť vakcinovaní proti COVID-19 pri liečbe polychemoterapiou, cladribinom (2CdlA), vysokými dávkami steroidov. Ich vakcinačná odpoveď bude redukovaná. Bifosfonáty, antihistaminiká aj steroidy pod 10 mg/denne nevyžadujú prerušenie liečby pred vakcináciou.

ZÁVER
Pacient s mastocytózou akejkoľvek formy od detského až po dospelý vek vyžaduje individuálny a komplexný prístup. Na základe doterajších poznatkov bezpečnosť moderných vakcín je nesporne benefitom a ochranou pred závažnými infekciami s možným ohrozením života pacienta.

U pacienta s mastocytózou pred vakcináciou je nutné zvážiť a zhodnotiť:
- vek pacienta (dieťaťa alebo dospelého)
- diagnostiku mastocytózy podľa WHO, dôraz, či ide o kožnú alebo systémovú
- hladinu tryptázy
- doterajšie reakcie na spúšťacie faktory (hypersenzitívne reakcie, reakcie na uštipnutie hmyzom, liekové reakcie, anafylaxia a pod.)
- doterajšie reakcie na vakcinácie
- typ vakcinácie
- doterajšiu liečbu mastocytózy
- komorbidity (diabetes, sklon k febrilným kŕčom)
- u pacienta po prekonaní postvakcinačnej anafylaktickej reakcie nepokračujeme vo vakcinácii ďalšou dávkou
- u pacienta s idolentnou formou a difúznou kožnou mastocytózou premedikácia antihistaminikami, steroidmi a antileukotrénmi môže zmierniť prejavy spôsobené aktiváciou mastocytov.

Podanie steroidov u závažných foriem je podľa farmakoterapeutických zásad – prednison 0,5–1,0 mg/kg váhy pred vakcináciou, aj do 5 dní v perorálnom podaní .

Pred vakcináciou proti COVID-19 premedikáciu steroidmi nepodávame.

V zásade po každej vakcinácii dieťa sledovať do 30 minút v ambulancii, po vakcinácii proti COVID-19 sledovať 60 minút (dieťa aj dospelého). Vakcináciu u vysoko rizikových detí aj dospelýchvykonávať po dôkladnom zvážení všetkých faktorov benefitu a rizika cestou špecializovaných ambulancií pod dohľadom odborníka.

MUDr. Klára Martinásková, Ph.D.
Dermatovenerologické odd. FNsP Prešov

Zdroj: Martinásková, K. Mastocytózy a vakcinácia. Referátový výběr z dermatovenerologie. 2022; 5: s. 32–40.